EGFR 억제제 탐색에서 QSAR 모델은 빠른 1차 필터로 쓸 수 있다. QSAR은 분자 구조와 생물학적 활성 사이의 정량적 관계를 학습하는 리간드 기반 신약 탐색 방법이다.1 쉽게 말해, “이 구조라면 얼마나 강하게 작용할까”를 기존 활성 데이터로 예측하는 접근이다.
하지만 QSAR에서 중요한 질문은 “어떤 알고리즘을 썼는가”만이 아니다. 실제 후보 발굴에 가까운 상황을 만들려면, 모델이 이미 본 화학형과 비슷한 분자를 맞히는지, 아니면 구조적으로 새로운 분자에도 일반화되는지를 구분해야 한다. 여기서 핵심이 scaffold-split이다.
표준 QSAR 파이프라인에서 진짜 차이는 분할 방식이다
EGFR C797S 억제제 발견을 위한 AI 공동 과학자 구축 튜토리얼은 전형적인 QSAR 흐름을 따른다. ChEMBL과 UniProt으로 표적을 확인하고, IC50 기록을 pIC50 데이터셋으로 정제한 뒤, RDKit으로 분자를 표준화하고 Morgan fingerprint를 계산한다. 이후 Random Forest로 QSAR 모델을 학습한다.
이 과정 자체는 낯설지 않다. 분자 구조를 fingerprint로 바꾸고, 생물학적 활성을 회귀 문제로 학습하는 방식은 많은 리간드 기반 모델링에서 쓰인다.
문제는 검증 방식이다. 랜덤 분할에서는 학습셋과 테스트셋에 비슷한 골격을 가진 분자가 함께 들어갈 수 있다. 그러면 높은 성능이 나와도 모델이 새로운 화학 공간을 이해했다고 보기 어렵다. 이미 본 scaffold 주변의 유사체를 잘 맞힌 결과일 수 있기 때문이다.
Scaffold-split은 같은 핵심 골격을 가진 분자들을 묶어 학습셋과 테스트셋을 나눈다. 따라서 구조적으로 새로운 화합물에 대한 일반화 성능을 더 엄격하게 평가할 수 있다.2
Scaffold-split의 성능 하락은 실패가 아니라 현실 점검이다
2026년 QSAR 벤치마크 연구는 EGFR, DRD2, BACE-1, hERG 네 개 ChEMBL 표적을 동일 조건에서 비교했다. 전체 화합물 수는 33,751개였고, EGFR 데이터셋은 10,036개로 구성됐다.2
이 연구에서 scaffold 기반 분할은 구조적으로 새로운 화합물에 대한 QSAR 모델의 일반화 성능을 평가하는 데 사용됐다.2 결과는 실무적으로 중요하다. Scaffold-split 평가에서 표적별 일반화 격차는 5개 랜덤 시드 평균 기준 R² 0.084~0.171 범위로 나타났다.2
이 수치는 “모델이 나쁘다”는 단순한 결론으로 읽으면 안 된다. 성능 저하는 알고리즘만의 한계가 아니라 데이터셋 특성에 따라 달라졌다.2 즉 어떤 표적의 데이터가 얼마나 다양한 scaffold를 포함하는지, 학습셋과 테스트셋의 화학적 거리가 얼마나 먼지에 따라 모델의 신뢰도가 달라진다.
적용 가능 영역도 중요하다. Tanimoto 유사도 기반 적용 가능 영역 밖에서는 예측 품질이 R² 0.31~0.51만큼 감소했다.2 hERG 데이터셋에서는 구조적으로 먼 화합물에 대해 R²가 0.62에서 0.11로 떨어졌다.2 QSAR 예측값을 볼 때 “점수가 얼마인가”만큼이나 “이 분자가 모델이 배운 화학 공간 안에 있는가”를 확인해야 하는 이유다.
Random Forest QSAR을 실무 기준선으로 쓰는 법
Scaffold-split Random Forest QSAR의 가치는 복잡한 모델을 자랑하는 데 있지 않다. 오히려 실무자가 빠르게 확인해야 할 기준선을 제공하는 데 있다.
EGFR 억제제 탐색에서 이 접근을 쓴다면 다음을 함께 봐야 한다.
pIC50 예측 성능이 scaffold-split에서도 유지되는가
테스트 화합물이 학습 데이터의 적용 가능 영역 안에 있는가
특정 scaffold에서만 성능이 높게 보이는 것은 아닌가
랜덤 분할 성능과 scaffold-split 성능의 차이가 얼마나 큰가
특히 후보 물질 우선순위를 정할 때는 예측 pIC50만으로 판단하지 않는 것이 좋다. 모델이 익숙한 scaffold 주변에서 낸 예측과, 구조적으로 먼 화합물에 대한 예측은 신뢰도가 다르다. 같은 점수라도 해석은 달라져야 한다.
벤치마크에서 4개 단백질 패밀리의 알고리즘 순위 평균 Spearman 상관계수는 0.92로 보고됐다.2 이는 조건이 달라져도 알고리즘 간 상대적 순위가 상당히 일관될 수 있음을 보여준다. 다만 실제 성능과 일반화 가능성은 여전히 표적과 데이터셋, 그리고 적용 가능 영역에 의해 크게 좌우된다.
결론: EGFR QSAR의 핵심은 더 정직한 평가다
EGFR C797S 억제제 탐색을 위한 AI 공동 과학자를 만든다면, Random Forest와 Morgan fingerprint는 좋은 출발점이 될 수 있다. ChEMBL 기반 IC50 데이터를 pIC50으로 정제하고, RDKit으로 분자를 표준화한 뒤, scaffold-split으로 검증하는 흐름은 실용적인 QSAR 기준선을 만든다.
다만 이 기준선의 목적은 높은 숫자를 만드는 것이 아니다. 실제로 새로운 화학형을 제안할 때 모델이 얼마나 버틸 수 있는지 확인하는 것이다.
결론은 단순하다. Scaffold-split Random Forest QSAR에서 가장 중요한 것은 모델의 복잡도가 아니라 평가의 정직함이다. Scaffold-split, 적용 가능 영역, 데이터셋 특성을 함께 봐야 EGFR 후보 발굴에서 예측값을 실질적인 의사결정 도구로 사용할 수 있다.
참고
1RANQSAR: a standalone open-source application for reproducible machine learning-based QSAR analysis
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